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《肥佬教授2》经历了上一集中的一番折腾后，舍曼教授（艾迪墨菲EddieMurphy饰）终于要结婚了，这位幸运的未婚妻不是别人，正是他的同事丹妮丝（珍妮杰克逊JanetJackson饰）。然而，就在这个节骨眼上，那个隐藏在教授脑中的“第二人格”布迪再度出现。为了期待已久的婚礼不被布迪破坏，教授决定好好对付一下自己的这位“老朋友”。没想到，教授的举动非但没能让布迪消失，甚至让他有了一个独立的身体，脱离了教授掌控的他明目张胆地侵入了教授的生活，并且夺走了教授辛劳多年的研究成果——能够让人短暂返老还童的血清。血清的失窃在教授的家庭里引起了轩然大波，每一个人都渴望着能够享受重回青春的快感。局势是如此的混乱，教授感到梦幻般的婚礼仿佛离自己越来越远。
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